Fonte: Medical Micro
Despois do brote de COVID-19, dúas vacinas de ARNm foron aprobadas rapidamente para a súa comercialización, o que atraeu máis atención ao desenvolvemento de fármacos de ácidos nucleicos.Nos últimos anos, unha serie de fármacos de ácidos nucleicos que teñen o potencial de converterse en fármacos de gran éxito publicaron datos clínicos, que abarcan enfermidades cardíacas e metabólicas, enfermidades hepáticas e unha variedade de enfermidades raras.Espérase que os fármacos de ácidos nucleicos sexan os próximos fármacos de pequenas moléculas e anticorpos.O terceiro tipo de droga máis grande.
Categoría de ácidos nucleicos
O ácido nucleico é un composto macromolecular biolóxico formado pola polimerización de moitos nucleótidos, e é unha das substancias máis básicas da vida.Os fármacos de ácidos nucleicos son unha variedade de oligorribonucleótidos (ARN) ou oligodesoxirribonucleótidos (ADN) con diferentes funcións, que poden actuar directamente sobre xenes diana que causan enfermidades ou ARNm obxectivo para tratar enfermidades a nivel xenético O papel de.
▲ O proceso de síntese do ADN ao ARN ata a proteína (Fonte da imaxe: bing)
Na actualidade, os principais fármacos de ácidos nucleicos inclúen o ácido nucleico antisentido (ASO), ARN interferente pequeno (ARNsi), microARN (ARNmi), ARN activador pequeno (ARNsa), ARN mensaxeiro (ARNm), aptámero e ribozima., Fármacos conxugados con ácido nucleico con anticorpos (ARC), etc.
Ademais do ARNm, a investigación e desenvolvemento doutros fármacos de ácidos nucleicos tamén recibiu máis atención nos últimos anos.En 2018, aprobouse o primeiro fármaco de siRNA do mundo (Patisiran) e foi o primeiro fármaco de ácido nucleico en utilizar o sistema de entrega de LNP.Nos últimos anos, a velocidade do mercado dos medicamentos de ácido nucleico tamén se acelerou.Só en 2018-2020, hai 4 fármacos siRNA, tres fármacos ASO foron aprobados (FDA e EMA).Ademais, Aptamer, miRNA e outros campos tamén teñen moitos fármacos na fase clínica.
Vantaxes e retos dos fármacos de ácidos nucleicos
Desde a década de 1980, a investigación e o desenvolvemento de novos fármacos baseados en obxectivos foise expandindo gradualmente e descubriuse un gran número de novos fármacos;Os fármacos químicos tradicionais de pequenas moléculas e os anticorpos exercen efectos farmacolóxicos uníndose ás proteínas diana.As proteínas diana poden ser encimas, receptores, canles iónicos, etc.
Aínda que os fármacos de moléculas pequenas teñen as vantaxes dunha fácil produción, administración oral, mellores propiedades farmacocinéticas e fácil paso polas membranas celulares, o seu desenvolvemento vese afectado pola drogabilidade da diana (e se a proteína diana ten a estrutura e tamaño de peto axeitados)., Profundidade, polaridade, etc.);segundo un artigo en Nature2018, só 3.000 das ~20.000 proteínas codificadas polo xenoma humano poden ser medicamentos, e só 700 teñen os medicamentos correspondentes desenvolvidos (en principalmente produtos químicos de moléculas pequenas).
A maior vantaxe dos fármacos de ácido nucleico é que só se poden desenvolver diferentes fármacos cambiando a secuencia de bases do ácido nucleico.En comparación cos fármacos que funcionan a nivel proteico tradicional, o seu proceso de desenvolvemento é sinxelo, eficiente e bioloxicamente específico;en comparación co tratamento a nivel de ADN xenómico, os fármacos de ácidos nucleicos non teñen risco de integración xenética e son máis flexibles no momento do tratamento.O medicamento pódese interromper cando non se precisa tratamento.
Os fármacos de ácidos nucleicos teñen vantaxes obvias como unha alta especificidade, alta eficiencia e efecto a longo prazo.Non obstante, con moitas vantaxes e un desenvolvemento acelerado, os fármacos de ácidos nucleicos tamén se enfrontan a varios desafíos.
Unha delas é a modificación do ARN para mellorar a estabilidade dos ácidos nucleicos e reducir a inmunoxenicidade.
O segundo é o desenvolvemento de portadores para garantir a estabilidade do ARN durante o proceso de transferencia de ácidos nucleicos e de fármacos de ácidos nucleicos para chegar ás células/órganos diana;
O terceiro é a mellora do sistema de administración de medicamentos.Como mellorar o sistema de administración de medicamentos para conseguir o mesmo efecto con doses baixas.
Modificación química de fármacos ácidos nucleicos
Os fármacos de ácidos nucleicos exóxenos deben superar numerosos obstáculos para poder entrar no organismo para desempeñar un papel.Estes obstáculos tamén causaron dificultades no desenvolvemento de fármacos de ácidos nucleicos.Non obstante, co desenvolvemento das novas tecnoloxías, algúns dos problemas xa foron resoltos pola modificación química.E o avance na tecnoloxía do sistema de entrega xogou un papel vital no desenvolvemento de fármacos de ácidos nucleicos.
A modificación química pode mellorar a capacidade dos fármacos de ARN para resistir a degradación por endonucleases e exonucleases endóxenas, e mellorar moito a eficacia dos fármacos.Para os fármacos de ARNsi, a modificación química tamén pode mellorar a selectividade das súas cadeas antisentido para reducir a actividade de ARNi fóra do obxectivo e cambiar as propiedades físicas e químicas para mellorar as capacidades de entrega.
1. Modificación química do azucre
Na fase inicial do desenvolvemento de fármacos de ácidos nucleicos, moitos compostos de ácidos nucleicos mostraron unha boa actividade biolóxica in vitro, pero a súa actividade in vivo reduciuse moito ou perdeuse por completo.A razón principal é que os ácidos nucleicos non modificados son facilmente descompostos por encimas ou outras substancias endóxenas do corpo.A modificación química do azucre inclúe principalmente a modificación do hidroxilo de 2 posicións (2'OH) do azucre a metoxi (2'OMe), flúor (F) ou (2'MOE).Estas modificacións poden aumentar con éxito a actividade e a selectividade, reducir os efectos fóra do obxectivo e reducir os efectos secundarios.
▲ Modificación química do azucre (fonte da imaxe: referencia 4)
2. Modificación do esqueleto do ácido fosfórico
A modificación química máis usada do esqueleto de fosfato é o fosforotioato, é dicir, un osíxeno non ponte na columna vertebral de fosfato do nucleótido substitúese por xofre (modificación PS).A modificación do PS pode resistir a degradación das nucleases e mellorar a interacción dos ácidos nucleicos e as proteínas plasmáticas.Capacidade de unión, reducir a taxa de eliminación renal e aumentar a vida media.
▲ Transformación de fosforotioato (fonte da imaxe: referencia 4)
Aínda que o PS pode reducir a afinidade dos ácidos nucleicos e dos xenes diana, a modificación do PS é máis hidrófoba e estable, polo que aínda é unha modificación importante para interferir con pequenos ácidos nucleicos e ácidos nucleicos antisentido.
3. Modificación do anel de cinco membros da ribosa
A modificación do anel de cinco membros de ribosa chámase modificación química de terceira xeración, incluíndo BNA de ácido nucleico bloqueado por ácido nucleico ponte, PNA de ácido nucleico peptídico, oligonucleótido de fosforodiamida morfolino PMO, estas modificacións poden mellorar aínda máis as drogas de ácido nucleico.
4. Outras modificacións químicas
En resposta ás diferentes necesidades dos fármacos de ácidos nucleicos, os investigadores adoitan realizar modificacións e transformacións sobre bases e cadeas de nucleótidos para aumentar a estabilidade dos fármacos de ácidos nucleicos.
Ata o momento, todos os fármacos dirixidos ao ARN aprobados pola FDA son análogos de ARN de enxeñería química, que admiten a utilidade da modificación química.Os oligonucleótidos monocatenarios para categorías específicas de modificación química difiren só na secuencia, pero todos teñen propiedades físicas e químicas similares e, polo tanto, teñen propiedades farmacocinéticas e biolóxicas comúns.
Entrega e administración de fármacos de ácidos nucleicos
Os fármacos de ácidos nucleicos que dependen unicamente da modificación química aínda se degradan rapidamente na circulación sanguínea, non son fáciles de acumular nos tecidos diana e non son fáciles de penetrar eficazmente na membrana celular diana para chegar ao lugar de acción no citoplasma.Polo tanto, é necesario o poder do sistema de entrega.
Na actualidade, os vectores de fármacos de ácidos nucleicos divídense principalmente en vectores virais e non virais.O primeiro inclúe virus asociados a adenovirus (AAV), lentivirus, adenovirus e retrovirus, etc. Estes inclúen portadores de lípidos, vesículas e similares.Desde a perspectiva dos fármacos comercializados, os vectores virais e os portadores de lípidos son máis maduros na entrega de fármacos de ARNm, mentres que os pequenos fármacos de ácidos nucleicos usan máis portadores ou plataformas tecnolóxicas como os liposomas ou o GalNAc.
Ata a data, a maioría das terapias con nucleótidos, incluíndo case todos os fármacos de ácidos nucleicos aprobados, administráronse localmente, como os ollos, a medula espiñal e o fígado.Os nucleótidos adoitan ser polianións hidrófilos grandes, e esta propiedade significa que non poden atravesar facilmente a membrana plasmática.Ao mesmo tempo, os fármacos terapéuticos baseados en oligonucleótidos normalmente non poden atravesar a barreira hematoencefálica (BHE), polo que a súa entrega ao sistema nervioso central (SNC) é o seguinte reto para os fármacos de ácidos nucleicos.
Cabe destacar que o deseño de secuencias de ácidos nucleicos e a modificación de ácidos nucleicos son actualmente o foco de atención dos investigadores do campo.Para a modificación química, ácido nucleico modificado químicamente, deseño ou mellora de secuencias de ácidos nucleicos non naturais, composición de ácidos nucleicos, construción de vectores, métodos de síntese de ácidos nucleicos, etc. As materias técnicas son xeralmente materias de solicitude patentables.
Tome o novo coronavirus como exemplo.Dado que o seu ARN é unha substancia que existe en forma natural na natureza, o propio "ARN do novo coronavirus" non pode ser patentado.Non obstante, se un investigador científico illa ou extrae por primeira vez ARN ou fragmentos que non se coñecen en tecnoloxía do novo coronavirus e aplícao (por exemplo, transformándoo nunha vacina), tanto o ácido nucleico como a vacina pódense conceder dereitos de patente de acordo coa lei.Ademais, as moléculas de ácido nucleico sintetizadas artificialmente na investigación do novo coronavirus, como cebadores, sondas, sgRNA, vectores, etc., son todos obxectos patentables.
Observacións finais
A diferenza do mecanismo dos fármacos químicos tradicionais de pequenas moléculas e dos anticorpos, os fármacos de ácidos nucleicos poden estender o descubrimento de fármacos ao nivel xenético antes que as proteínas.É previsible que coa continua expansión das indicacións e a mellora continua das tecnoloxías de entrega e modificación, os fármacos de ácidos nucleicos popularicen máis pacientes con enfermidades e se convertan realmente nunha clase de produtos explosivos despois dos fármacos químicos de pequenas moléculas e dos anticorpos.
Materiais de referencia:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Mestre de sabedoría."Análise da patentabilidade dos fármacos de ácidos nucleicos"
4. CICC: drogas de ácidos nucleicos, chegou o momento
Produtos relacionados:
Kit de PCR directa de tecido animal
Hora de publicación: 24-09-2021
