Fonte: WuXi AppTec

Nos últimos anos, o campo da terapia de ARN mostrou unha tendencia explosiva-Só nos últimos 5 anos, 11 terapias de ARN foron aprobadas pola FDA, e este número incluso supera a suma das terapias de ARN previamente aprobadas.En comparación coas terapias tradicionais, a terapia de ARN pode desenvolver rapidamente terapias dirixidas cunha maior taxa de éxito sempre que se coñeza a secuencia xenética da diana.Por outra banda, a maioría das terapias con ARN aínda están dispoñibles só para tratar enfermidades raras, e o desenvolvemento destas terapias aínda se enfronta a múltiples retos en termos de durabilidade, seguridade e entrega da terapia.No artigo de hoxe, oO equipo de contidos de WuXi AppTec revisará o progreso no campo da terapia de ARN no último ano e mirará cara o futuro deste campo emerxente cos lectores.

▲ 11 terapias ou vacinas de ARN foron aprobadas pola FDA nos últimos 5 anos

Desde enfermidades raras ata enfermidades comúns, florecen máis flores

Na nova epidemia da coroa, a vacina de ARNm naceu da nada e recibiu unha ampla atención da industria.Tras oun gran avance no desenvolvemento de vacinas contra enfermidades infecciosas, outro gran desafío ao que se enfronta a tecnoloxía de ARNm é ampliar o ámbito de aplicación para o tratamento e prevención de máis enfermidades.
Entre eles,as vacinas individualizadas contra o cancro son un importante campo de aplicación da tecnoloxía de ARNm, e tamén vimos resultados clínicos positivos de varias vacinas contra o cancro este ano.Neste mesmo mes, a vacina individualizada contra o cancro desenvolvida conxuntamente por Moderna e Merck, combinada co inhibidor de PD-1 Keytruda,reduciu o riscode recidiva ou morte en pacientes con melanoma en estadio III e IV despois da resección completa do tumor nun 44% (en comparación coa monoterapia con Keytruda).O comunicado de prensa sinalaba que esta é a primeira vez que unha vacina contra o cancro de ARNm mostra a eficacia no tratamento do melanoma nun ensaio clínico aleatorizado, que é un evento histórico no desenvolvemento de vacinas contra o cancro de ARNm.
Ademais, as vacinas de ARNm tamén poden mellorar o efecto terapéutico da terapia celular.Por exemplo, un estudo realizado por BioNTech sinalou que se os pacientes reciben primeiro infusión cunha dose baixa de terapia CAR-T dirixida a CLDN6BNT211, e despois inxectados cunha vacina de ARNm que codifica CLDN6, poden estimular as células CAR-T in vivo expresando CLDN6 na superficie das células presentadoras de antíxenos.Amplificación, potenciando así o efecto anticanceroso.Os resultados preliminares mostraron que 4 de cada 5 pacientes que recibiron a terapia combinada lograron unha resposta parcial, ou 80%.

Ademais da terapia con ARNm, a terapia con oligonucleótidos e a terapia con ARNi tamén conseguiron bos resultados na ampliación do alcance das enfermidades.No tratamento da hepatite B crónica, case o 30% dos pacientes non poden detectar o antíxeno de superficie da hepatite B e o ADN do virus da hepatite B in vivo despois de usar a terapia con oligonucleótidos antisentido.bepirovirsen desenvolvido conxuntamente por GSK e Ionisdurante 24 semanas.Nalgúns pacientes, mesmo 24 semanas despois de interromper o tratamento, estes marcadores de hepatite B aínda eran indetectables no organismo.
Casualmente, a terapia ARNiVIR-2218 desenvolvido conxuntamente por Vir Biotechnology e Alnylam foi combinadocon interferón α, e nos ensaios clínicos de fase 2, preto do 30% dos pacientes con hepatite B crónica tampouco detectaron o antíxeno de superficie da hepatite B (HBsAg).Ademais, estes pacientes desenvolveron anticorpos contra a proteína da hepatite B, mostrando unha resposta positiva do sistema inmunitario.Tomando estes resultados en conxunto, a industria sinala que a terapia con ARN pode ser a clave para unha cura funcional para a hepatite B.
Este podería ser só o comezo da terapia de ARN para enfermidades comúns.Segundo o programa de investigación e desenvolvemento de Alnylam, tamén está a desenvolver terapias con ARNi para o tratamento da hipertensión, a enfermidade de Alzheimer e a esteatohepatite non alcohólica, e paga a pena mirar o futuro.

Romper o pescozo de botella da administración da terapia de ARN

A entrega da terapia con ARN é un dos pescozos que limitan a súa aplicación.Os científicos tamén están a desenvolver unha variedade de tecnoloxías para administrar específicamente terapia de ARN a órganos e tecidos distintos do fígado.
Un dos posibles métodos é "unir" os ARN terapéuticos con moléculas específicas de tecidos.Por exemplo, Avidity Biosciences anunciou recentemente que a súa plataforma tecnolóxica pode acoplar anticorpos monoclonais a oligonucleótidos paraunen eficazmente os siRNA.enviado ao músculo esquelético.O comunicado de prensa sinalou que esta é a primeira vez que o siRNA pode ser dirixido e entregado con éxito ao tecido muscular humano, o que supón un gran avance no campo da terapia con ARN.

Fonte da imaxe: 123RF

Ademais da tecnoloxía de conxugación de anticorpos, unha serie de empresas que desenvolven nanopartículas lipídicas (LNP) tamén están "actualizando" estes portadores.Por exemplo, ReCode Terapéuticousa a súa exclusiva tecnoloxía LNP de orientación selectiva de órganos (SORT) para ofrecer unha variedade de diferentes tipos de terapia de ARN aos pulmóns, bazo, fígado e outros órganos.Este ano, a compañía anunciou a finalización dunha rolda de financiamento Serie B de 200 millóns de dólares, coa participación dos departamentos de capital risco de Pfizer, Bayer, Amgen, Sanofi e outras grandes compañías farmacéuticas.Kernal Biologics, que tamén recibiu 25 millóns de dólares en financiamento da Serie A este ano, tamén está a desenvolver LNP que non se acumulan no fígado, pero que poden entregar ARNm a células diana como o cerebro ou tumores específicos.
Orbital Therapeutics, que se estreou este ano, tamén toma a entrega da terapia de ARN como unha dirección clave de desenvolvemento.Ao integrar a tecnoloxía de ARN e os mecanismos de entrega, a compañía espera construír unha plataforma tecnolóxica de ARN única que poida estender a persistencia e a vida media dos innovadores terapéuticos de ARN e entregalos a unha variedade de diferentes tipos de células e tecidos.

Un novo tipo de terapia de ARN xorde no momento histórico

Ata o 21 de decembro deste ano, no ámbito da terapia de ARN, houbo 31 eventos de financiamento en fase inicial (ver a metodoloxía ao final do artigo para máis detalles), nos que participaron 30 empresas punteiras (unha empresa recibiu financiamento dúas veces), cun importe total de financiamento de 1.740 millóns de dólares estadounidenses.A análise destas empresas mostra que os investidores son máis optimistas sobre aquelas empresas punteiras que se espera que resolvan moitos retos da terapia de ARN, co fin de realizar plenamente o potencial da terapia de ARN e beneficiar a máis pacientes.
E hai empresas emergentes que desenvolven tipos totalmente novos de terapéuticas de ARN.A diferenza dos oligonucleótidos tradicionais, o ARNi ou o ARNm, espérase que os novos tipos de moléculas de ARN desenvolvidos por estas empresas superen o pescozo de botella das terapias existentes.
O ARN circular é un dos puntos quentes da industria.En comparación co ARNm lineal, a tecnoloxía de ARN circular desenvolvida por unha empresa de vangarda chamada Orna Therapeutics pode evitar ser recoñecida polo sistema inmunitario innato e as exonucleases, o que non só reduce significativamente a inmunoxenicidade, senón que tamén ten unha maior estabilidade.Ademais, en comparación co ARN lineal, a conformación dobrada do ARN circular é máis pequena e pódese cargar máis ARN circular co mesmo LNP, mellorando a eficiencia de entrega da terapia con ARN.Estas características poderían axudar a mellorar a potencia e durabilidade da terapéutica de ARN.
Este ano, a compañía completou unha rolda de financiamento Serie B de 221 millóns de dólares e tamén chegou a unha investigación ecooperación ao desenvolvemento con Merck de ata 3.500 millóns de dólares.Ademais, Orna tamén utiliza ARN circular para xerar directamente terapia CAR-T en animais, completando unha proba deconcepto.
Ademais do ARN circular, a tecnoloxía de ARNm de autoamplificación (samRNA) tamén foi favorecida polos investidores.Esta tecnoloxía baséase no mecanismo de autoamplificación dos virus de ARN, que pode inducir a replicación de secuencias de ARNm no citoplasma, prolongando a cinética de expresión da terapéutica de ARNm, reducindo así a frecuencia de administración.En comparación co ARNm lineal tradicional, o ARNm é capaz de manter niveis similares de expresión de proteínas en doses aproximadamente 10 veces inferiores.Este ano, RNAimmune, que se centra no desenvolvemento deste campo, recibiu 27 millóns de dólares en financiamento da Serie A.
A tecnoloxía de ARNt tamén paga a pena esperar.A terapia baseada en ARNt pode "ignorar" o codón de parada incorrecto cando a célula fabrica a proteína, polo que se produce a proteína de lonxitude total normal.Dado que hai moitos menos tipos de codóns de parada que enfermidades asociadas, a terapia con ARNt ten o potencial de desenvolver unha única terapia que pode tratar moitas enfermidades.Este ano, hC Bioscience, que se centra na terapia de ARNt, recadou un total de 40 millóns de dólares en financiamento da Serie A.

Epílogo

Como modelo de tratamento emerxente, a terapia con ARN acadou un rápido desenvolvemento nos últimos anos e aprobáronse moitas terapias.A partir dos últimos desenvolvementos da industria, pódese ver que as terapias de ARN de vangarda están a ampliar o abano de enfermidades que poden tratar estas terapias, superando varios embotellamentos na entrega dirixida e desenvolvendo novas moléculas de ARN para superar as limitacións das terapias existentes en termos de eficacia e durabilidade.múltiples retos.Nesta nova era da terapia de ARN, estas empresas de vangarda poden converterse no foco da industria nos próximos anos.

Produtos relacionados:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-taqman-product/

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/