Na Conferencia de Vacinas e Saúde, os expertos pediron que "todo o mundo preste atención ás vacinas de ARNm, que proporcionan aos seres humanos un pensamento ilimitado".Entón, que é exactamente unha vacina de ARNm?Como se descubriu e cal é o seu valor de aplicación?Pode resistir o COVID-19 que arrasa en todo o mundo?O meu país desenvolveu con éxito unha vacina de ARNm?Hoxe, imos coñecer o pasado e o presente das vacinas de ARNm.

01
Que é o ARNm nas vacinas de ARNm?

ARNm (ARN mensaxeiro), é dicir, ARN mensaxeiro, é un tipo de ARN monocatenario que se transcribe a partir dunha cadea de ADN como molde e leva información xenética que pode guiar a síntese de proteínas.En termos simples, o ARNm replica a información xenética dunha cadea de ADN bicatenario no núcleo, e despois abandona o núcleo para producir proteínas no citoplasma.No citoplasma, os ribosomas móvense ao longo do ARNm, len a súa secuencia de bases e tradúcense ao seu correspondente aminoácido, formando finalmente unha proteína (Figura 1).

Figura 1 Proceso de traballo do ARNm

02
Que é unha vacina de ARNm e que a fai única?

As vacinas de ARNm introducen no organismo o ARNm que codifica antíxenos específicos da enfermidade e usan o mecanismo de síntese de proteínas da célula hóspede para xerar antíxenos, desencadeando así unha resposta inmune.Normalmente, as secuencias de ARNm de antíxenos específicos pódense construír de acordo con diferentes enfermidades, empaquetadas e transportadas ás células mediante novas partículas de nanotransportadores de lípidos e, a continuación, as secuencias de ARNm dos ribosomas humanos utilízanse para traducir as secuencias de ARNm para producir proteínas de antíxenos da enfermidade, que son recoñecidas polo sistema autoinmune despois da secreción para xerar unha resposta inmune para a prevención da enfermidade (figura 2).

Figura 2. Efecto in vivo da vacina de ARNm

Entón, que é o único deste tipo de vacina de ARNm en comparación coas vacinas tradicionais?As vacinas de ARNm son as vacinas de terceira xeración máis punteiras, e é necesario realizar máis investigacións para mellorar a súa estabilidade, regular a súa inmunoxenicidade e desenvolver novas tecnoloxías de entrega.

A primeira xeración de vacinas tradicionais inclúe principalmente vacinas inactivadas e vacinas vivas atenuadas, que son as máis utilizadas.As vacinas inactivadas fan referencia a primeiro cultivar virus ou bacterias, e despois inactivalos con calor ou produtos químicos (xeralmente formalina);as vacinas vivas atenuadas fan referencia a patóxenos que mutan e debilitan a súa toxicidade despois de varios tratamentos.pero aínda conserva a súa inmunoxenicidade.Inoculalo no corpo non provocará a aparición de enfermidades, pero o patóxeno pode crecer e multiplicarse no corpo, desencadear a resposta inmune do organismo e desempeñar un papel na obtención de protección a longo prazo ou de por vida.

A segunda xeración de novas vacinas inclúe vacinas de subunidades e vacinas de proteínas recombinantes.A vacina de subunidades é unha vacina de subunidades de vacina feita dos principais compoñentes inmunóxenos protectores das bacterias patóxenas, é dicir, mediante a descomposición química ou a proteólise controlada, a estrutura proteica especial de bacterias e virus é extraída e eliminada.Vacinas feitas de fragmentos inmunoloxicamente activos;As vacinas de proteínas recombinantes son proteínas recombinantes de antíxenos producidas en diferentes sistemas de expresión celular.

A terceira xeración de vacinas de vangarda inclúe as vacinas de ADN e as vacinas de ARNm.Trátase de introducir directamente o fragmento de xene viral (ADN ou ARN) que codifica unha determinada proteína antixénica nas células somáticas animais (inxección de vacina no corpo humano) e producir a proteína antixénica a través do sistema de síntese de proteínas da célula hóspede, inducindo o hóspede a producir inmunidade á resposta da proteína antixénica para conseguir o propósito de prevención e tratamento da enfermidade.A diferenza entre ambos é que primeiro transcríbese o ADN a ARNm e despois sintetizase a proteína, mentres que o ARNm sintetizase directamente.

03
Historia do descubrimento e valor de aplicación da vacina de ARNm

Cando se trata de vacinas de ARNm, temos que mencionar a unha destacada muller científica, Kati Kariko, que sentou unha sólida base de investigación científica para a aparición das vacinas de ARNm.Estaba chea de interese na investigación polo ARNm mentres estudaba.Nos seus máis de 40 anos de carreira investigadora científica, sufriu reiterados reveses, non solicitou fondos de investigación científica e non tivo unha posición estable de investigación científica, pero sempre insistiu na investigación do ARNm.

Kati Karito

Hai tres nodos importantes na chegada das vacinas de ARNm.

No primeiro paso, conseguiu producir a molécula de ARNm desexada a través do cultivo celular, pero atopouse cun problema para facer que o ARNm funcionara no corpo: despois de inxectar o ARNm no rato, sería tragado polo sistema inmunitario do rato.Entón coñeceu a Weissman.Usaron unha molécula do ARNt chamada pseudouridina para que o ARNm evade a resposta inmune.][2].
No segundo paso, ao redor do ano 2000, o profesor Pieter Cullis estudou os LNP de nanotecnoloxía lipídica para a entrega in vivo de ARNsi para aplicacións de silenciamento xenético [3][4].Organización Weissman Kariko et al.descubriu que o LNP é un portador axeitado de ARNm in vivo, e pode converterse nunha ferramenta valiosa para entregar ARNm que codifica proteínas terapéuticas, e posteriormente comprobouse na prevención do virus Zika, VIH e tumores [5] ][6][7][8].

No terceiro paso, en 2010 e 2013, Moderna e BioNTech obtiveron sucesivamente licenzas de patentes relacionadas coa síntese de ARNm da Universidade de Pensilvania para o seu posterior desenvolvemento.Katalin tamén se converteu no vicepresidente senior de BioNTech en 2013 para desenvolver aínda máis vacinas de ARNm.

Hoxe, as vacinas de ARNm poden usarse en enfermidades infecciosas, tumores e asma.No caso da COVID-19, as vacinas do ARNm poden desempeñar un papel de vangarda.

04
A perspectiva de aplicación da vacina de ARNm no COVID-19

Coa epidemia global de COVID-19, os países están a traballar duro para desenvolver unha vacina para frear a epidemia.Como novo tipo de vacina, a vacina de ARNm xogou un papel protagonista na chegada da nova epidemia da coroa.Moitas revistas principais informaron do papel do ARNm no novo coronavirus SARS-CoV-2 (Figura 3).

Figura 3 Informe sobre vacinas de ARNm para previr novos coronavirus (de NCBI)

En primeiro lugar, moitos científicos informaron da investigación da vacina de ARNm (ARNm do SARS-CoV-2) contra o novo coronavirus en ratos.Por exemplo: vacina de ARNm modificado con nucleósidos encapsulados en nanopartículas de lípidos (ARNm-LNP), unha inxección dunha soa dose induce fortes respostas de células T CD4+ e CD8+ de tipo 1, respostas de células B de memoria e plasma de longa vida e resposta de anticorpos neutralizantes robusta e sostida.Isto indica que a vacina ARNm-LNP é un candidato prometedor contra o COVID-19[9][10].

En segundo lugar, algúns científicos compararon os efectos do ARNm do SARS-CoV-2 e as vacinas tradicionais.En comparación coas vacinas de proteínas recombinantes: as vacinas de ARNm son moi superiores ás vacinas de proteínas na resposta do centro xerminal, a activación de Tfh, a produción de anticorpos neutralizantes, as células B de memoria específica e as células plasmáticas de longa vida [11] .

Entón, cando os candidatos á vacina de ARNm SARS-CoV-2 entraron en ensaios clínicos, suscitaron preocupacións sobre a curta duración da protección da vacina.Os científicos desenvolveron unha forma encapsulada en lípidos dunha vacina de ARNm modificada por nucleósidos chamada ARNm-RBD.Unha soa inxección pode xerar anticorpos neutralizantes fortes e respostas celulares, e pode protexer case completamente os ratos modelo infectados con 2019-nCoV, mantendo altos niveis de anticorpos neutralizantes durante polo menos 6,5 meses.Estes datos suxiren que unha única dose de ARNm-RBD proporciona protección a longo prazo contra o desafío SARS-CoV-2 [12].
Tamén hai científicos que traballan para desenvolver novas vacinas seguras e eficaces contra a COVID-19, como a vacina BNT162b.Os macacos protexiron contra o SARS-CoV-2, protexían as vías respiratorias inferiores do ARN viral, producían anticorpos altamente potentes e non mostraban sinais de mellora da enfermidade.Dous candidatos están actualmente en fase de avaliación en ensaios de fase I, e tamén está en curso a avaliación en ensaios de fase II/III globais, e a solicitude está á volta da esquina [13].

05
O estado da vacina de ARNm no mundo

Actualmente, BioNTech, Moderna e CureVac son coñecidos como os tres principais líderes mundiais de terapia de ARNm.Entre elas, BioNTech e Moderna están á vangarda na investigación e desenvolvemento da nova vacina da coroa.Moderna estivo centrándose na investigación e desenvolvemento de fármacos e vacinas relacionados co ARNm.O ARNm-1273 da vacina de proba de fase III contra a COVID-19 é o proxecto de máis rápido crecemento da compañía.BioNTech tamén é unha empresa líder mundial en investigación e desenvolvemento de vacinas e fármacos de ARNm, cun total de 19 fármacos/vacinas de ARNm, 7 dos cales entraron na fase clínica.CureVac centrouse na investigación e desenvolvemento de fármacos/vacinas de ARNm, e é a primeira empresa do mundo en establecer unha liña de produción de ARN conforme ás GMP, centrada en tumores, enfermidades infecciosas e enfermidades raras.

Produtos relacionados:Inhibidor da RNase
Palabras clave: vacina miRNA, illamento de ARN, extracción de ARN, inhibidor da RNase

Referencias: 1.K Karikó, Buckstein M , Ni H , et al.Supresión do recoñecemento de ARN por receptores tipo Toll: o impacto da modificación de nucleósidos e a orixe evolutiva do ARN [J].Inmunidade, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H, Welsh FA, et al.A incorporación de pseudouridina ao ARNm produce un vector non inmunoxénico superior cunha capacidade de tradución e estabilidade biolóxica aumentadas [J].Terapia Molecular, 2008.3.Chonn A, Cullis PR.Avances recentes nas tecnoloxías de liposomas e as súas aplicacións para a entrega de xenes sistémicos [J].Advanced Drug Delivery Reviews, 1998, 30 (1-3): 73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, et al.Tecnoloxía de nanopartículas lipídicas para a tradución clínica de siRNA Therapeutics [J].Contas de Investigación Química, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden, et al.Cinética de expresión do ARNm modificado por nucleósidos entregado en nanopartículas lipídicas a ratos por varias vías [J].Diario de Liberación Controlada Diario Oficial da Sociedade de Liberación Controlada, 2015.6.Protección do virus Zika mediante unha única vacinación de ARNm modificado con nucleósidos de baixa dose [J].Natureza, 2017, 543(7644):248-251.7.Pardi N , Secreto AJ , Shan X , et al.A administración de ARNm modificado por nucleósidos que codifica anticorpos amplamente neutralizantes protexe aos ratos humanizados do desafío do VIH-1 [J].Nature Communications, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, B?Hr-Mahmud H, Celik L, et al.Eliminación de tumores grandes en ratos mediante anticorpos biespecíficos codificados por ARNm [J].Medicina da Natureza, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ, et al.Unha vacina de ARNm termoestable contra COVID-19[J].Cell, 2020/10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA, et al.Unha única inmunización con vacinas de ARNm modificadas por nucleósidos provoca fortes respostas inmunitarias celulares e humorais contra SARS-CoV-2 en ratos - ScienceDirect[J].2020/11.Lederer K , Castao D , Atria DG , et al.As vacinas do ARNm do SARS-CoV-2 fomentan respostas potentes do centro xerminal específico do antíxeno asociadas á xeración de anticorpos neutralizantes [J].Inmunidade, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, et al.Unha vacina de ARNm de dose única proporciona unha protección a longo prazo para os ratos transxénicos hACE2 do SARS-CoV-2[J].Comunicacións da natureza.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C, et al.As vacinas inmunoxénicas BNT162b protexen aos macacos rhesus do SARS-CoV-2[J].Natureza, 2021: 1-10.