Co desenvolvemento continuo da tecnoloxía de bioloxía molecular, a relación entre as mutacións xenéticas e os defectos e enfermidades gañaba unha comprensión cada vez máis profunda.Os ácidos nucleicos chamaron moito a atención polo seu gran potencial de aplicación no diagnóstico e tratamento de enfermidades.Os fármacos de ácidos nucleicos refírense a fragmentos de ADN ou ARN sintetizados artificialmente con funcións de tratamento de enfermidades.Estes fármacos poden actuar directamente sobre xenes diana que causan enfermidades ou ARNm diana que causan enfermidades, e desempeñar un papel no tratamento de enfermidades a nivel xenético.En comparación cos fármacos tradicionais de pequenas moléculas e con anticorpos, os ácidos nucleicos poden regular a expresión dos xenes que causan enfermidades desde a raíz e teñen as características de "tratar os síntomas e curar a causa raíz".Os fármacos de ácidos nucleicos tamén teñen vantaxes obvias como a alta eficiencia, baixa toxicidade e alta especificidade.Desde que o primeiro fármaco de ácidos nucleicos fomivirsen sódico foi lanzado en 1998, moitos fármacos de ácidos nucleicos foron aprobados para o tratamento clínico.
Os fármacos de ácidos nucleicos actualmente no mercado global inclúen principalmente ácido nucleico antisentido (ASO), pequeno ARN interferente (siRNA) e aptámeros de ácido nucleico.Agás os aptámeros de ácidos nucleicos (que poden superar os 30 nucleótidos), os fármacos de ácidos nucleicos adoitan ser oligonucleótidos compostos de 12 a 30 nucleótidos, tamén coñecidos como fármacos oligonucleótidos.Ademais, os miARN, ribozimas e desoxirribozimas tamén mostraron un gran valor de desenvolvemento no tratamento de diversas enfermidades.Os fármacos de ácidos nucleicos convertéronse nun dos campos máis prometedores na investigación e desenvolvemento da biomedicina na actualidade.
Exemplos de fármacos de ácidos nucleicos aprobados
Ácido nucleico antisentido
A tecnoloxía antisentido é unha nova tecnoloxía de desenvolvemento de fármacos baseada no principio da complementación de bases de Watson-Crick, que utiliza fragmentos complementarios específicos de ADN ou ARN sintetizados ou sintetizados artificialmente polo organismo para regular especificamente a expresión dos xenes diana.O ácido nucleico antisentido ten unha secuencia de bases complementaria ao ARN diana e pode unirse especificamente a el.Os ácidos nucleicos antisentido inclúen xeralmente ADN antisentido, ARN antisentido e ribocimas.Entre eles, debido ás características de alta estabilidade e baixo custo do ADN antisentido, o ADN antisentido ocupa unha posición dominante na investigación e aplicación actual de fármacos de ácido nucleico antisentido.
Fomivirsen sódico (nome comercial Vitravene) foi desenvolvido por Ionis Novartis.En agosto de 1998, a FDA aprobouno para o tratamento da retinite por citomegalovirus en pacientes inmunocomprometidos (principalmente pacientes con SIDA), converténdose no primeiro fármaco de ácidos nucleicos comercializado.O fomivirsen inhibe a expresión parcial de proteínas do CMV uníndose a ARNm específico (IE2), polo que regula a expresión dos xenes virais para conseguir efectos terapéuticos.Non obstante, debido á aparición da terapia antirretroviral de alta eficiencia, que reduciu moito o número de pacientes, en 2002 e 2006, Novartis cancelou a autorización de comercialización de fármacos Fomivirsen en Europa e Estados Unidos respectivamente, e o produto foi suspendido do mercado.
Mipomersen sodium (nome comercial Kynamro) é un medicamento ASO desenvolvido pola compañía francesa Genzyme.En xaneiro de 2013, a FDA aprobouno para o tratamento da hipercolesterolemia familiar homocigota.Mipomersen inhibe a expresión da proteína ApoB-100 (apolipoproteína) ao unirse ao ARNm de ApoB-100, reducindo así significativamente o colesterol humano de lipoproteínas de baixa densidade, lipoproteínas de baixa densidade e outros indicadores, pero debido a efectos secundarios como a toxicidade hepática, o 13 de decembro de 2012 tamén rexeitou a solicitude de licenza de venda de medicamentos para o mesmo día de EMA.
En setembro de 2016, a FDA aprobou Eteplirsen (nome comercial Exon 51) desenvolvido por Sarepta para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne (DMD).Os pacientes con DMD normalmente non poden expresar proteína antiatrófica funcional debido a mutacións no xene DMD no corpo.Eteplirsen únese especificamente ao exón 51 do ARN pre-mensaxeiro (Pre-ARNm) da proteína, elimina o exón 51 e restaura algúns xenes posteriores A expresión normal, transcrición e tradución para obter parte da distrofina, para conseguir o efecto terapéutico.
Nusinersen é un fármaco ASO desenvolvido por Spinraza para o tratamento da atrofia muscular espiñal e foi aprobado pola FDA o 23 de decembro de 2016. En 2018, Inotesen desenvolvido por Tegsedi para o tratamento da amiloidose da transtiretina hereditaria dos adultos foi aprobado pola FDA.En 2019, Golodirsen, desenvolvido por Sarepta para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne, foi aprobado pola FDA.Ten o mesmo mecanismo de acción que o Eteplirsen, e o seu sitio de acción pasa a ser o exón 53. Nese mesmo ano, a Axencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobou o Volanesorsen, desenvolvido conxuntamente por Ionisand Akcea para o tratamento da hiperquilomicronemia familiar.O volanesorsen regula o metabolismo dos triglicéridos inhibindo a produción de apolipoproteína C-Ⅲ, pero tamén ten o efecto secundario de baixar os niveis de plaquetas.
O defibrotide é unha mestura de oligonucleótidos con propiedades de plasmina desenvolvida por Jazz.Contén un 90% de ADN monocatenario e un 10% de ADN de dobre cadea.Foi aprobado pola EMA en 2013 e posteriormente aprobado pola FDA para o tratamento de veas hepáticas graves.Enfermidade oclusiva.A defibrotida pode aumentar a actividade da plasmina, aumentar o activador do plasminóxeno, promover a regulación positiva da trombomodulina e reducir a expresión do factor von Willebrand e dos inhibidores do activador do plasminóxeno para conseguir efectos terapéuticos.
siRNA
ARNsi é un pequeno fragmento de ARN cunha lonxitude e secuencia específicas producido ao cortar o ARN diana.Estes ARNsi poden inducir especificamente a degradación do ARNm diana e lograr efectos de silenciamento xenético.En comparación cos fármacos químicos de pequenas moléculas, o efecto silenciador xenético dos fármacos siRNA ten unha alta especificidade e eficacia.
O 11 de agosto de 2018, o primeiro fármaco siRNA patisiran (nome comercial Onpattro) foi aprobado pola FDA e lanzado oficialmente.Este é un dos principais fitos na historia do desenvolvemento da tecnoloxía de interferencia de ARN.Patisiran foi desenvolvido conxuntamente por Alnylam e Genzyme, unha subsidiaria de Sanofi.É un fármaco siRNA para o tratamento da amiloidose hereditaria mediada por tiroxina.En 2019, givosiran (nome comercial Givlaari) foi aprobado pola FDA como o segundo fármaco siRNA para o tratamento da porfiria hepática aguda en adultos.En 2020, Alnylam desenvolveu un fármaco principal de tipo I para o tratamento de nenos e adultos.Lumasiran con alta oxaluria foi aprobado pola FDA.En decembro de 2020, Inclisiran, desenvolvido conxuntamente por Novartis e Alnylam para o tratamento da hipercolesterolemia dos adultos ou da dislipidemia mixta, foi aprobado pola EMA.
Aptamer
Os aptámeros de ácidos nucleicos son oligonucleótidos que poden unirse a unha variedade de moléculas diana como pequenas moléculas orgánicas, ADN, ARN, polipéptidos ou proteínas con alta afinidade e especificidade.En comparación cos anticorpos, os aptámeros de ácidos nucleicos teñen as características dunha síntese sinxela, un custo máis baixo e unha ampla gama de dianas, e teñen un potencial máis amplo para a aplicación de fármacos no diagnóstico, tratamento e prevención de enfermidades.
O pegaptanib é o primeiro aptámero de ácido nucleico desenvolvido por Valeant para o tratamento da dexeneración macular húmida relacionada coa idade e foi aprobado pola FDA en 2004. Posteriormente, foi aprobado pola EMA e PMDA en xaneiro de 2006 e xullo de 2008 e saíu ao mercado.O pegaptanib inhibe a anxioxénese mediante a combinación de estrutura espacial e factor de crecemento endotelial vascular para conseguir efectos terapéuticos.Desde entón, atopouse coa competencia de fármacos similares Lucentis, e a súa cota de mercado baixou moito.
Os fármacos de ácidos nucleicos convertéronse nun punto quente no mercado de fármacos clínicos e novos fármacos debido ao seu notable efecto curativo e ao seu curto ciclo de desenvolvemento.Como droga emerxente, enfróntase a retos mentres se enfronta a oportunidades.Debido ás súas características esóxenas, a especificidade, estabilidade e entrega efectiva dos ácidos nucleicos convertéronse nos principais criterios para xulgar se os oligonucleótidos poden converterse en fármacos de ácidos nucleicos altamente efectivos.Os efectos fóra do obxectivo sempre foron un punto clave dos ácidos nucleicos que non se poden ignorar.Non obstante, os fármacos de ácidos nucleicos poden afectar a expresión dos xenes que causan enfermidades desde a raíz e poden acadar a especificidade de secuencia a nivel de base única, que ten as características de "tratar a causa raíz e tratar os síntomas".Ante a variabilidade de cada vez máis enfermidades, só o tratamento xenético pode conseguir resultados permanentes.Coa mellora continua, a perfección e o progreso das tecnoloxías relacionadas, os fármacos de ácidos nucleicos representados por ácidos nucleicos antisentido, siRNA e aptámeros de ácidos nucleicos seguramente provocarán unha nova onda no tratamento de enfermidades e na industria farmacéutica.
Rreferencias:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Análise de mercado de medicamentos de ácido nucleico no meu país e contramedidas[J].Revista chinesa de enxeñería biolóxica, 2021, 41(07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Avances da investigación en farmacoloxía de fármacos de ácidos nucleicos comercializados[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Análise da eficacia e do progreso da investigación dos fármacos de ácidos nucleicos comercializados[J].Chinese Journal of New Drugs, 2019, 28 (18): 2217-2224.
Sobre o autor: Sha Luo, un traballador de investigación e desenvolvemento de medicina chinesa, traballa actualmente para unha gran empresa nacional de investigación e desenvolvemento de medicamentos e está comprometido coa investigación e desenvolvemento de novos medicamentos chineses.
Produtos relacionados:
Hora de publicación: 19-nov-2021
